《神经元》：自闭症预防性治疗突破！浙大/厦大团队发现，ERV激活是自闭症诱因，抗HIV药物或可预防自闭症发生

*仅供医学专业人士阅读参考

内源性逆转录病毒（ERV）是数百万年前远古逆转录病毒入侵宿主生殖细胞后，将其遗传基因整合进基因组并代代相传的"化石"遗迹。这些曾被视为"垃圾DNA"的序列占据了人类基因组的8%，在正常情况下被表观遗传机制牢牢锁定于沉默状态。当ERV异常激活时，其表达产物可能诱发心肌炎症、促进肿瘤发展或参与自身免疫病的发生。

今日，浙江大学莫玮、陈炜、亓旭晨、程溥、陈绍轩与厦门大学张雪芹等人发表在Neuron期刊的最新论文，将这一基因化石与自闭症谱系障碍的神经病理改变联系起来。

研究者发现，无论是母体免疫激活还是个体基因变异导致的SETDB1表达缺陷，均可唤醒ERV的表达。被激活的ERV通过其逆转录酶活性在神经元内产生核酸杂交体，这些结构作为危险信号被先天免疫感应系统识别，进而驱动神经元高表达补体蛋白，导致大脑里的清洁工小胶质细胞“大开杀戒”，对神经元的突触进行过度清除，最终引发神经环路功能受损和自闭样行为出现。

更重要的是，研究表明，临床已获批的抗HIV逆转录酶抑制剂可有效阻断ERV的逆转录过程，逆转上述病理改变，为自闭症的早期干预提供了全新的候选策略。

研究始于一个临床现象的观察。研究者在一名携带新发

Setdb1

基因突变的自闭症患者淋巴细胞中，发现其编码蛋白SETDB1水平下降。

SETDB1是神经元中高度表达的表观遗传调控因子，负责抑制基因组中的“沉睡”元件——内源性逆转录病毒。巧合的是，在模拟母体免疫激活的多种自闭症小鼠模型中，同样观察到胎鼠大脑皮层中SETDB1的显著下调。这表明，无论是基因变异还是环境暴露，SETDB1缺失可能是多种自闭症发病的共通枢纽。

为验证这一猜想，研究者构建了神经系统特异性敲除Setdb1的转基因小鼠。这些小鼠表现出典型自闭症样行为，包括社交互动减少、对陌生小鼠兴趣丧失、出现重复刻板的转圈行为。深入分析其前额叶皮层，也就是自闭症相关核心脑区，可观察到突触密度显著降低，神经环路功能受损。

谁“吃掉”了这些突触？

利用三维重构技术，研究者定量分析小胶质细胞内的成分，发现Setdb1缺陷小鼠的小胶质细胞体积增大，其吞噬的突触后蛋白显著增多，说明小胶质细胞正处于异常活跃的过度吞噬状态。当使用药物清除小胶质细胞后，突触密度得到显著恢复，证明小胶质细胞是突触丢失的“元凶”。

小胶质细胞为何突然变得“六亲不认”？

从机制上来看，研究者发现SETDB1作为组蛋白甲基转移酶，本该通过催化H3K9me3修饰将ERV“封印”在异染色质沉默状态。而SETDB1缺失会导致ERV位点H3K9me3水平下降、染色质开放，ERV表达上调；这些苏醒的ERV元件凭借其逆转录酶活性，促进神经元内产生RNA-DNA杂交体；杂交体被细胞质中TLR3和cGAS识别，进而激活下游信号级联，驱动神经元高表达补体蛋白C4b；C4b则作为“吃我”标签，指引小胶质细胞过度清除突触。

基于此，研究者尝试用FDA批准的逆转录酶抑制剂，在疾病发生的关键窗口期进行干预。

由于ERV激活和RNA-DNA杂交体累积始于胚胎期，研究者从胚胎期（第13.5天）开始在携带Setdb1基因缺陷的孕鼠饮水中，加入临床常用抗HIV药物奈韦拉平和恩曲他滨，使药物通过胎盘屏障作用于胎儿。结果显示，其Setdb1缺陷子代小鼠的病理表型几乎完全逆转，包括RNA-DNA杂交体恢复正常，C4b表达下调，小胶质细胞活化减弱，突触密度恢复，小鼠社交行为也恢复到正常水平。

此外，研究者检测了丙戊酸诱导的自闭症小鼠模型（模拟药物暴露风险），以及来自患有炎症性疾病母亲的流产胎儿的脑组织（模拟母体免疫激活风险），结果均观察到类似的ERV异常激活和C4b上调，提示这条通路可能广泛存在于多种病因导致的自闭症中。

总之，这项研究将基因组中沉睡的ERV元件与自闭症的神经病理改变联系起来，揭示SETDB1作为表观遗传调控因子，其缺失是多种致病因素的共同枢纽，从而解释了为何遗传变异或环境暴露最终导致相似的行为表型。

从临床转化角度看，研究证实FDA批准的抗HIV药物能够有效阻断ERV衍生核酸杂交体的形成，从而逆转小胶质细胞活化和突触丢失。考虑到这类药物已具备成熟的临床应用经验，这一发现或可为自闭症的早期干预开辟全新的药物研发方向。当然，研究中使用的宫内干预策略在人类妊娠中的应用尚需审慎评估，但无疑为未来探索自闭症预防性治疗提供了重要的理论依据和候选药物。

随时随地追踪药物研发最新进展，了解制药行业动态与趋势，关注我们吧

参考文献：

[1]Chen S, Zhang B, Qin T, et al. Endogenous retrovirus-derived RNA-DNA hybrids induce microglial synaptic pruning in autism models. Neuron. 2026;114(10):1-17. doi:10.1016/j.neuron.2026.01.011

本文作者丨张艾迪